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【研究進展】精神分裂癥患者腦功能與腸道微生物研究新進展
來源: 吳凱/
華南理工大學
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2024-05-22
        精神分裂癥(SCZ)是20世紀精神病學家布魯勒提出的一種疾病狀態,多發于15歲~45歲的青壯年,成年人終生患病率約為1%,病理生理機制尚不明確。當前SCZ的研究主要圍繞著三個相互交織的復雜系統,即大腦、行為和癥狀,研究者們致力于理解三個系統之間相互的作用關系以及影響這些系統的擾動因素(例如:生活事件、藥物治療、物理刺激和腸道微生物(GM)等),這些擾動因素或促進健康,或導致疾病[1]

        近期,華南理工大學生物醫學科學與工程學院、廣東省精神疾病轉化醫學工程技術研究中心吳凱教授與廣州醫科大學附屬腦科醫院吳逢春主任合作,圍繞著大腦網絡度中心性(DC)與SCZ患者認知障礙之間的關系、SCZ患者小腦與大腦之間的動態有效連接(dECV)與癥狀之間的相關性、GM和血清超氧化物歧化酶(SOD)對SCZ患者認知功能的影響,開展了系列研究[2-4]

        在探討大腦網絡度中心性與SCZ患者認知障礙關系的研究中,發現基線期SCZ患者頂葉左前下部(aIPL)區域DC異常,在接收六周的治療后,左側aIPL區域DC與數字廣度測試(DST)結果呈顯著負相關[2]

        在一項研究通過分析SCZ患者小腦與大腦之間的動態有效連接發現,從大腦到右側小腦背側齒狀核(dDN)具有4個dEC狀態(IN狀態),從右側dDN到大腦具有3個dEC狀態(OUT狀態)。與HCs相比,SCZ患者從右側dDN到右側額中回、左側舌回的動態有效連接變異性(dECV)增加。另外,右側dDN到右側額中回的dECV與癥狀嚴重程度相關,右側dDN到左側舌回的dECV與工作記憶能力相關[3]
        在一項關于GM和SOD對SCZ患者認知功能的影響研究中,發現與健康對照(HCs)相比,SCZ患者體內柯林斯菌、未定義的瘤胃球菌、乳酸桿菌、優桿菌、摩根菌、脫硫弧菌、經粘液真桿菌、琥珀酸弧菌、棒桿菌和奇異菌的相對豐度較高,但棲糞桿菌、Anaerostipes菌、Turicibacter菌和瘤胃球菌的相對豐度較低。在SCZ患者中,MCCB的陽性因子、一般因子和總分分別與乳酸桿菌、柯林斯菌和乳桿菌呈正相關;SOD與優桿菌、柯林斯菌、乳桿菌、棒桿菌、粘液真桿菌、摩根菌和琥珀酸弧菌呈負相關,但與棲糞桿菌呈正相關[4]

        該系列研究進一步推進了對SCZ患者腦、行為和癥狀之間的相互作用以及擾動因素的理解。詳細研究內容如下:
(1)
SCZ患者大腦DC與神經認知障礙之間的關系:一項縱向rs-fMRI研究
        研究招募74例SCZ患者和53例HCs,使用PANSS、符號數字模態測試、DST和言語流暢性測試評估SCZ患者的臨床癥狀和認知能力。自入組開始,SCZ患者接受為期六周的抗精神病藥物治療,并分別在入組時和六周后進行磁共振成像檢查和臨床訪談。研究結果表明,與HCs相比,基線期SCZ患者右側aIPL區域DC增加(圖1A),左側顳上回和左側中央后回區域DC減少(圖1B),治療六周后SCZ患者右側aIPL和右側額上回區域DC增加,而右側緣上回、左側顳上回、右側扣帶中回和右側扣帶旁回區域DC減少。另外,與基線期SCZ患者相比,治療六周后的SCZ患者左側aIPL的DC顯著增加。治療應答組(PANSS降低率≥50%)和治療無應答組(PANSS降低率<50%)的三項認知測試評分、DC均無顯著差異。偏相關分析結果顯示,治療后SCZ患者左側aIPL區域DC值與治療后的DST評分之間呈顯著負相關(r = -0.359,校正后p = 0.047)(圖2D)[2]。 
(2)SCZ患者小腦背側齒狀核與大腦的動態有效連接、認知障礙及臨床相關性
        研究基于74名SCZ患者和53名HCs的rs-fMRI、癥狀嚴重程度和認知測試數據,利用格蘭杰因果關系分析和滑動時間窗方法計算了所有被試基于dDN的dEC圖,并進行了k-means聚類,最終得到從大腦到右側dDN的四個dEC狀態(IN狀態)和從右側dDN到大腦的三個dEC狀態(OUT狀態)。組間分析發現,SCZ患者在OUT狀態下的狀態轉換次數明顯低于HCs患者(t = 2.32, p = 0.022)(圖5F)。在所有狀態下,兩組患者的平均停留時間和發生率均無顯著差異。另外,與HCs相比,SCZ患者左側中扣帶回到右側dDN的dECV增加,右側dDN到右側額中回和左側舌回的dECV增加。偏相關分析顯示,SCZ患者dECV與PANSS總分呈正相關(r = 0.263, p = 0.042),與DST評分呈負相關(r = 0.274, p = 0.039)[3]

(3)GM與氧化應激在SCZ患者認知功能中的關系:
一項試點研究
        研究基于68例SCZ患者和72例HCs的GM 16s RNA測序數據、SOD水平數據與PANSS、MCCB量表評分進行相關性分析,探討GM、SOD與SCZ患者認知功能的關系。研究結果發現,在屬水平上,SCZ患者14個GM豐度與HCs之間有顯著差異(p<0.05),其中棲糞桿菌、未定義瘤胃球菌和柯林斯菌是兩組GM豐度排名前三位的細菌。此外,SCZ患者中未定義瘤胃球菌、真桿菌、柯林斯菌、乳桿菌、摩根菌、脫硫弧菌、經黏液真桿菌、琥珀酸弧菌、棒桿菌和奇異菌的相對豐度高于HCs,而Anaerostipes菌、棲糞桿菌、瘤胃球菌和Turicibacter菌的相對豐度低于HCs。Spearman相關分析顯示,乳桿菌與PANSS陽性癥狀亞量表評分(r = 0.42, p = 0.003)和總分(r = 0.24, p = 0.048)呈顯著正相關。PANSS一般癥狀子量表得分與Collinsella顯著相關(r = 0.26, p = 0.03)。另外,SCZ患者SOD與MCCB言語學習指數得分呈顯著正相關(r = 0.30, p = 0.01);Faecalibacterium與MCCB視覺學習指數得分呈顯著正相關(r = 0.25, p = 0.04);Turicibacter菌與MCCB加工速度指標得分呈顯著正相關(r = 0.25, p = 0.04)(圖2)。最后,使用GM和SOD的豐度作為機器學習的輸入數據,使用三種分類算法(SVM,RF和LDA)對兩組被試進行分類。結果表明,不使用任何特征選擇算法的三種分類器在使用GM和SOD的豐度特征時表現出較好類能力(AUC > 80%),定量分析結果表明,SOD對于三種分類器正確分類的貢獻最高[4]

參考文獻

[1] Lydon-Staley DM, Cornblath EJ, Blevins AS, Bassett DS. Modeling brain, symptom, and behavior in the winds of change. Neuropsychopharmacology. 2021 Jan;46(1):20-32.

[2] Feng S, Huang Y, Lu H, Li H, Zhou S, Lu H, Feng Y, Ning Y, Han W, Chang Q, Zhang Z, Liu C, Li J, Wu K, Wu F. Association between degree centrality and neurocognitive impairments in patients with Schizophrenia: A Longitudinal rs-fMRI Study. J Psychiatr Res. 2024 May; 173:115-123.

[3] Feng S, Huang Y, Li H, Zhou S, Ning Y, Han W, Zhang Z, Liu C, Li J, Zhong L, Wu K, Wu F. Dynamic effective connectivity in the cerebellar dorsal dentate nucleus and the cerebrum, cognitive impairment, and clinical correlates in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2024 May 9: S0920-9964(24)00184-1.

[4] Li H, Huang Y, Liang L, Li H, Li S, Feng Y, Feng S, Wu K, Wu F. The relationship between the gut microbiota and oxidative stress in the cognitive function of schizophrenia: A pilot study in China. Schizophr Res. 2024 May; 267:444-450.


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