灣區時訊 胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，晚期胃癌的主要治療手段是全身系統性治療，包括化療、靶向治療等，然而，傳統的化療藥物在晚期胃癌中的療效已到瓶頸期，晚期胃癌患者的中位生存期在1年左右，難以滿足患者的治療需求。近年來，以PD-1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌患者的治療中初獲成效，為晚期胃癌的治療帶來了新的希望。

2024年5月28日，國際知名醫學期刊《英國醫學雜志》（The BMJ）發表了一項由中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授作為全球Leading PI開展的RATIONALE 305研究。這項全球多中心、隨機雙盲、Ⅲ期臨床研究證實，替雷利珠單抗聯合化療相較安慰劑聯合化療可以顯著延長晚期胃癌患者的總生存期，為晚期胃癌患者一線治療提供了新的選擇。

RATIONALE-305研究是徐瑞華教授作為全球Leading PI開展的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，患者隨機接受替雷利珠單抗聯合化療或安慰劑聯合化療，6個療程后如果仍然有效或穩定則進入維持治療階段。

在研究設計上，研究團隊針對目前晚期胃癌治療的痛點問題，做了兩點優化：（1）維持治療的方案，既往大部分研究的設計是使用口服的卡陪他濱作為維持治療，但部分患者在服用卡陪他濱期間可能出現納差、惡心嘔吐、手足綜合征等反應，甚至因此影響營養狀態，因此RATIONAL-305采用了替雷利珠單抗/安慰劑±卡陪他濱作為維持治療方案，允許臨床醫生根據患者的耐受情況來決定是否口服卡陪他濱，進而提高患者對治療的耐受性和依從性；（2）分層因素的選擇，腹膜轉移是胃癌最常見的部位，且預后差，腹膜轉移患者能否從免疫治療中獲益是存在爭議的問題，因此研究團隊將腹膜轉移作為分層因素，這也是在晚期胃癌免疫聯合化療的一線治療中首次將腹膜轉移作為分層因素的III期臨床研究。

該研究于2018年12月13日至2023年2月28日期間在東亞、歐洲和北美的141家醫療中心開展。共納入997例既往未接受過系統治療的HER2（-）局部晚期不可切除或轉移性GC/GEJC患者。受試者按照1:1的比例隨機分為兩組，分別接受替雷利珠單抗聯合化療（研究者選擇的化療方案：奧沙利鉑和卡培他濱，或順鉑和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰劑聯合化療（n=496）治療。根據區域、PD-L1表達水平、是否存在腹膜轉移以及研究者選擇的化療方案進行分層。主要終點包括PD-L1腫瘤區域陽性（TAP）評分≥5%的患者和所有隨機患者的總生存期。并對所有接受研究性治療（≥1劑）的患者進行安全性評估。

結果發現，PD-L1 TAP評分≥5%的受試者使用替雷利珠單抗聯合化療與安慰劑聯合化療相比，總生存期顯著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存紀錄（中位OS 17.2個月vs. 12.6個月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006）；在所有隨機的受試者中，替雷利珠單抗聯合化療與安慰劑聯合化療相比，總生存期有顯著改善（中位OS 15.0個月vs 12.9個月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001）；亞組分析發現不管有無腹膜轉移，替雷利珠單抗聯合化療的總生存期均優于單純化療。安全性方面，替雷利珠單抗聯合化療組與安慰劑聯合化療組分別有54%和50%的受試者出現了≥3級治療相關的不良事件。

RATIONALE-305研究顯示，無論患者PD-L1 TAP評分≥5%或是全人群，替雷利珠單抗聯合化療相較于安慰劑聯合化療用于局部晚期不可切除或轉移性GC/GEJC患者一線治療可顯著延長患者的生存期，并解釋了腹膜轉移的晚期胃癌患者同樣能從免疫聯合化療中獲益，為晚期胃癌患者的一線治療提供了新的治療選擇。

RATIONAL-305研究顯示替雷利珠單抗聯合化療組較安慰劑聯合化療組死亡風險降低了20%，這是我國學者在踐行健康中國戰略，提高人民健康水平的道路上實現的重要突破，將為晚期胃癌患者提供新的治療選擇?；诖隧椦芯康姆e極結果，替雷利珠單抗獲得國家藥品監督管理局批準，聯合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌的一線治療，納入醫保，并寫入中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌專家委員會指南。

值得一提的是，該研究是一項全球性多中心的III期研究，其受試者中接近50%來自中國以外的亞太或歐美國家。該研究的成功也將助力我國自主研發的免疫檢查點抑制劑走出國門，有望獲批歐美國家的適應癥，為全球晚期胃癌患者帶來福音。

研究者簡介：

徐瑞華

中國醫學科學院學部委員，醫學博士，中山大學腫瘤防治中心主任、醫院院長、研究所所長，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任，教授，博士生導師。

中國臨床腫瘤學會理事長，中國抗癌協會副理事長，中國抗癌協會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學會腸癌專委會主任委員，《Cancer Communications》主編，研究生教材《腫瘤學》主編，本科生教材《臨床腫瘤學》主編。

以通訊或第一作者在國際頂級期刊JAMA、The BMJ、Cell、Nature Medicine、Nature Materials、Cancer Cell、Lancet Oncology等發表SCI論文200余篇，連續2年入選科睿唯安（Clarivate Analytics）全球高被引科學家，連續6年入選中國高被引學者榜單。以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項、全國創新爭先獎1項、省部級一等獎6項、何梁何利基金科學與技術進步獎、吳階平醫藥創新獎、談家楨臨床醫學獎及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養工程、國家衛生計生突出貢獻中青年專家等人才項目。

邱妙珍

中山大學腫瘤防治中心內科主任醫師、主診教授、博士生導師。美國約翰霍普金斯大學博士后，入選國家高層次青年人才，廣東省自然科學基金杰出青年基金獲得者，榮獲國家科技進步二等獎和省部級科技進步一等獎等獎勵四項，主持科技重大專項子課題、國自然面上等科研基金10項，在BMJ、JAMA Oncol等雜志發表第一/通訊作者SCI論文80余篇。

論文鏈接：https://www.bmj.com/content/385/bmj-2023-078876

通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現廷

責任編輯/劉秀