廣州訊  5月25日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊在國際知名期刊Molecular Cell發(fā)表了題為“白介素1β（IL-1β）誘導(dǎo)NNT乙酰化促進腫瘤細胞鐵硫簇穩(wěn)態(tài)介導(dǎo)免疫治療抵抗”的研究成果（點擊文末閱讀原文查看）。該成果揭示了白介素1β可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞線粒體內(nèi)膜蛋白NNT乙酰化從而調(diào)控鐵硫簇穩(wěn)態(tài)，進而抑制腫瘤細胞鐵死亡并介導(dǎo)免疫治療抵抗，阻斷IL-1β-NNT乙酰化軸可顯著提高免疫治療療效。

腫瘤免疫治療是腫瘤治療領(lǐng)域的革命性突破。近年來，徐瑞華教授團隊在臨床實驗中證實，相比于單純化療，食管癌患者更能從“PD-1抗體+化療”模式中獲益，進一步的轉(zhuǎn)化研究證實也只是部分病人能夠真正獲益（Cancer Cell，2023），然而仍有相當(dāng)比例的 “冷腫瘤”對此類免疫療法響應(yīng)較差。腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致免疫檢查點阻斷劑治療失敗的重要原因之一，因此，深入探索腫瘤微環(huán)境抑制抗腫瘤免疫的作用方式和調(diào)控機制將為腫瘤免疫治療提供潛在的新靶點和新策略。

炎-癌轉(zhuǎn)化理論是癌癥起源的經(jīng)典假說。早在1863年，Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中含有大量的炎性細胞浸潤，提出腫瘤起源于慢性炎癥的猜想。既往研究表明，炎癥參與腫瘤的多個階段，炎癥微環(huán)境也被公認(rèn)是腫瘤的特征之一。白介素1β是一種重要的促炎細胞因子，其基因多態(tài)性與胰腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。以往針對白介素1β的研究，絕大部分聚焦于其對腫瘤微環(huán)境中免疫細胞或炎癥細胞的調(diào)控，而白介素1β對腫瘤細胞的直接作用及其在抗腫瘤免疫中的意義仍不明確。

炎癌轉(zhuǎn)化假說（引自Immunity. 2019 Jul 16;51(1):27-41）

腫瘤代謝重編程與腫瘤惡性增殖、轉(zhuǎn)移及免疫治療抵抗密切相關(guān)。徐瑞華教授團隊一直致力于研究胃腸道腫瘤的臨床診治策略與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究，近期的研究發(fā)現(xiàn)，靶向葉酸代謝關(guān)鍵酶MTHFD2破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)抑制結(jié)直腸癌惡性進展（JNCI，2019）；腫瘤甲硫氨酸代謝以m6A依賴的方式增強免疫檢查點轉(zhuǎn)錄水平從而促進免疫逃逸，展現(xiàn)了代謝調(diào)控在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用（Gut，2023）。

徐瑞華教授團隊在本次研究中發(fā)現(xiàn)，白介素1β可顯著誘導(dǎo)胃癌細胞中NNT K1042位點乙酰化修飾的上調(diào)。NNT定位于線粒體內(nèi)膜，在質(zhì)子動力勢的驅(qū)動下催化NADP+生成NADPH，其對線粒體NADPH的貢獻占比近50%。機制研究表明，白介素1β通過誘導(dǎo)乙酰基轉(zhuǎn)移酶PCAF進入至線粒體介導(dǎo)NNT K1042乙酰化，該位點的乙酰化可增強NNT與其底物NADP+的親和力從而增強催化活性，進而促進NADPH的合成并維持鐵硫簇穩(wěn)態(tài)，抑制PD-1抗體治療引發(fā)的腫瘤細胞鐵死亡。 

研究示意圖

綜上，本研究揭示了白介素1β通過誘導(dǎo)NNT乙酰化抑制腫瘤細胞鐵死亡并介導(dǎo)免疫治療抵抗的新機制，明確了炎癥微環(huán)境可通過重塑腫瘤代謝降低免疫治療療效，拓寬了對炎癥微環(huán)境在腫瘤代謝重編程及抗腫瘤免疫中作用的認(rèn)知。更為重要的是，該研究為白介素1β中和抗體聯(lián)合免疫治療在臨床中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，且IL-1β-NNT乙酰化軸可作為免疫治療預(yù)后的預(yù)測標(biāo)志物。

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、鞠懷強研究員為論文的通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心博士后韓軼、張燕宇和潘藝芊為論文的共同第一作者。研究工作也得到了中山大學(xué)腫瘤防治中心黃蓬教授、袁庶強副主任醫(yī)師、劉澤先研究員、曾昭蕾副研究員、吳其年副主任醫(yī)師和南方醫(yī)科大學(xué)楊魏教授及鄭曉君副研究員等合作者的大力支持。

徐瑞華教授課題組博士后招聘啟事

中山大學(xué)腫瘤防治中心（華南腫瘤學(xué)國家重點實驗室）是華南地區(qū)最大的腫瘤學(xué)醫(yī)、教、研基地。徐瑞華教授擔(dān)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、醫(yī)院院長、全國重點實驗室主任，長期從事胃腸腫瘤的臨床、基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究，致力于探索胃腸腫瘤免疫逃逸的機制及干預(yù)策略。近幾年以通訊作者在JAMA、Nat Med、Cancer Cell、J Clin Oncol、Ann Oncol、Nat Mater、Lancet Oncol等雜志發(fā)表多篇論文，獲得2016/2019年國家科技進步二等獎兩項（第一完成人）。

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徐老師： xurh@sysucc.org.cn 

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通訊員/趙現(xiàn)廷 陳鋆 文朝陽

編輯/劉秀