灣區時訊 7月25日，中山大學腫瘤防治中心孫穎、馬駿、呂佳蔚團隊在國際頂級腫瘤期刊《癌細胞》（Cancer Cell）上在線發表研究成果：治療中循環腫瘤DNA作為癌癥患者實時動態風險監測的生物標志物：EP-SEASON研究。該研究以鼻咽癌作為研究模型，通過動態追蹤患者血漿中的游離Epstein-Barr病毒DNA（cfEBV DNA，一種循環腫瘤DNA）成功實現了對患者治療響應性和復發轉移風險的實時監測，為開展個體化治療提供了可靠的生物標志物，研究結果有望幫助患者定制基于實時復發轉移風險的個體化治療策略。

各種抗腫瘤治療（如放療、化療、靶向治療等）在縮小腫瘤的同時也會觸發腫瘤細胞自身及其所在微環境不斷演進。值得注意的是，這些改變反過來又會進一步影響抗腫瘤治療療效。因此，在臨床上，患者的復發轉移風險并非一成不變，而是隨著治療的進行動態地發生著改變。理論上，重復進行腫瘤組織活檢獲取這一信息是最為可靠的方案，但是由于其有創性，臨床上的應用受到極大的限制，患者接受度低。因此，目前尚缺乏簡便可靠的手段來準確、實時地監測抗腫瘤治療療效和患者復發轉移風險。

利用人體體液作為標本來源檢測獲取腫瘤相關信息的技術被稱為“液體活檢”。這項技術作為一種新興、無創的疾病診斷和監測工具，目前主要被應用于疾病篩查和殘留病灶檢測。那么，“液體活檢”能否應用于腫瘤患者治療療效和疾病復發風險的實時監測呢？

流行病區的鼻咽癌與Epstein-Barr病毒（EBV）感染密切相關。鼻咽癌細胞可以釋放游離病毒DNA入血，每個癌細胞平均包含高達50個EBV拷貝，因此其可以通過液體活檢技術被敏感地檢測。基于此，研究者以該疾病作為模型，開展了一項前瞻性、大樣本的觀察性隊列研究。研究共收集了1000例接受根治性放化療的鼻咽癌患者治療過程中12個時間點的外周血（12個檢測時間點分別是：治療開始前、每程新輔助化療后、放療期間每周、放療結束后1周以及放療結束后1-3月），首次完整地繪制了誘導化療以及放療過程中cfEBV DNA的動態變化圖譜（圖1）。

研究者發現，在新輔助化療階段，cfEBV DNA的清零率隨著治療的進行逐漸升高，但清零速率卻隨著療程的進行顯著降低；特別是進入第三程誘導化療后，僅有6.3%的患者cfEBV DNA可以清零。值得注意的是，一旦進入放療階段，cfEBV DNA的清零速率又會重新升高并呈現出獨特的規律：在放療第1周和第3周出現兩個高峰，而到了第4周后清零速率則降至極低水平（4.9%）。

圖1.EP-SEASON研究設計及外周血采集概況

研究者進一步發現，治療中cfEBV DNA的動態變化與患者的治療響應性和復發轉移風險之間呈現出密切的聯動關系。cfEBV DNA快速清零的患者，腫瘤迅速縮小，治療響應性好；而cfEBV DNA持續升高的患者，腫瘤則不斷增大，治療響應性差。此外，患者的3年無病生存率會隨著cfEBV DNA清零的延遲而呈現持續下降的趨勢。值得注意的是，對于新輔助化療期間cfEBV DNA未清零而放療開始后2周內迅速清零的患者并非遵從這一規律。這部分患者的3年無病生存率可以達到90%，媲美接受1程新輔助化療后cfEBV DNA即迅速清零的患者（圖2）。這說明即便患者對新輔助化療不敏感，但如果及時轉入放療且其對放療敏感，那么患者的遠期腫瘤復發轉移風險仍然很低。

圖2. 治療中動態cfEBV DNA與患者3年無病生存率聯動關系圖

基于以上結果，研究者利用無監督聚類的方法，根據各時間點cfEBV DNA清零分組間的危險比（Hazard ratio）將患者劃分為早反應型-type A、早反應型- type B、中等反應型、遲反應型- type A、遲反應型- type B和治療抵抗型。在既往研究（Lv et al. Nat Commun, 2019）的基礎上進一步完善了這一基于cfEBV DNA清零規律的分型體系（圖3）。

圖3.基于治療中動態cfEBV DNA的分型體系

最后，研究者探究了各時間點cfEBV DNA清零和未清零患者潛在有效的治療策略，并提出利用治療中cfEBV DNA的動態清零情況來幫助患者定制基于實時復發風險的個體化治療策略，而非現有的“一成不變”的治療模式（圖4）。

圖4. 基于治療中cfEBV DNA的“風險適應性”個體化治療策略

那么，生物標志物指導下的“風險適應性”治療策略能否有望提高患者的生存呢？研究者進一步開展了一項II期、多中心、傘式臨床試驗（EP-STAR研究），研究正在進行中，目前已完成患者入組。期待這項研究未來能為這一問題提供更多答案。

研究團隊合影

中山大學腫瘤防治中心孫穎教授、周冠群副主任醫師、陳雨沛副主任醫師、馬駿教授為該論文的共同通訊作者。中山大學腫瘤防治中心呂佳蔚博士、徐凌芯博士、李智軒博士、林麗副主任醫師、吳晨飛博士為共同第一作者。

研究者簡介

通訊作者：孫穎教授

中山大學腫瘤防治中心副院長，國家重大人才工程入選者，享受政府特殊津貼專家，人社部國家“百千萬人才工程“有突出貢獻中青年專家，科技部創新人才推進計劃-中青年科技創新領軍人才。現任中國抗癌協會理事會理事，中國臨床腫瘤學會（CSCO）鼻咽癌專委會副主任委員，中國抗癌協會腫瘤大數據與真實世界研究專委會副主任委員。長期致力于“鼻咽癌的精準治療和人工智能大數據”的研究。首創AI輔助鼻咽癌精準放療新技術，主持建成的放療數據整合平臺、腫瘤醫學大數據平臺、腫瘤放療靶區及危及器官自動勾畫平臺均已應用于臨床和科研；創立中晚期鼻咽癌最佳時機/藥物的放化聯合新方案，作為聯合主席牽頭制定了《中國-美國臨床腫瘤學會鼻咽癌臨床診治國際指南》。代表性成果作為通訊/一作（含共同）發表于N Engl J Med、Lancet、JAMA、Nat Med、Cancer Cell等權威期刊；主持國家重點研發計劃、國自然重大研究計劃重點支持項目、國自然數學天元基金數學與醫療健康交叉重點專項等；發明專利已授權15項，轉讓5項；作為主要完成人之一獲國家科技進步二等獎3項。

通訊作者：周冠群副主任醫師

中山大學腫瘤防治中心放療科副主任醫師、碩士生導師。擅長鼻咽癌、喉癌、下咽癌等頭頸部惡性腫瘤的放療。主要研究方向為鼻咽癌的個體化治療和正常組織損傷。第一或共同第一作者發表SCI論文40余篇，包括Nature Medicine、Cancer Cell, Lancet Oncol、Nat Commun兩篇、Clin Cancer Res兩篇、Int J Radia Oncol Bio Phys三篇等。主持國家自然科學基金青年項目、廣東省自然科學基金面上項目、廣東省青年提升項目各1項。獲得2014年“中華醫學科技獎一等獎”，2014年“廣東省科技進步一等獎”和2014年“教育部科學技術進步一等獎”。

通訊作者：陳雨沛副主任醫師

中山大學腫瘤防治中心放療科副主任醫師、研究員、博士生導師。研究方向為鼻咽癌轉移機制及干預策略，發表一作/通訊論文多篇，包括Lancet*3、 Ann Oncol*2、Cell Res、J Clin Oncol、Nat Med、Cancer Cell、Sci Adv、Adv Sci等；其中3篇論文入選ESI TOP 1%高被引論文，1篇論文入選1‰熱點論文。任美國國家癌癥研究院鼻咽癌臨床試驗協作組委員和中國-美國臨床腫瘤學會鼻咽癌聯合指南專家組委員。入選教育部高層次人才青年項目、中國科協青年人才托舉工程，并入選Elsevier全球前2%頂尖科學家榜單。獲第十四屆吳孟超院士醫學青年基金獎、中國生命科學十大進展、人民網“人民好醫生”等獎勵。

通訊作者：馬駿院士

中國科學院生命科學和醫學學部院士、中山大學腫瘤防治中心常務副院長、教授、博士生導師，致力于鼻咽癌臨床分期、綜合治療及精確調強放射治療等方面的研究。現任國務院學位委員會特種醫學評議組召集人、第八屆教育部科學技術委員會生命醫學部委員、中國臨床腫瘤協會鼻咽癌委員會首任主任委員、中國抗癌協會鼻咽癌專業委員會主任委員。以最后/唯一通訊作者在國際醫學頂尖刊物如N Engl J Med、Lancet（3篇）、JAMA、BMJ（2篇）、Nat Med、Cancer Cell（2篇）、Lancet Oncol（5篇）和J Clin Onco（2篇）等發表論文140余篇，其中16篇IF > 50，14篇入選ESI 1%高被引論文，2篇入選1‰熱點論文；系統性創新性研究成果在國內外廣泛推廣應用。作為主席領導制定了《中國-美國臨床腫瘤學會鼻咽癌診治指南》，為國際鼻咽癌診療提供了“中國智慧”，這也是醫學領域內首個由中國學者牽頭、聯合美國學術組織合作制定的國際循證指南。作為第一完成人獲得3項國家科技進步二等獎、2項教育部高等學校科學研究一等獎、3項中華醫學科技一等獎，榮獲何梁何利基金科學與技術進步獎、吳階平醫藥創新獎及首屆全國創新爭先獎狀等，并入選中國高等學校十大科技進展2項、中國科協中國生命科學十大進展3項及中國醫學科學院中國醫學重大進展2項。

第一作者：呂佳蔚 博士

2021年博士畢業于中山大學腫瘤防治中心。入選博士后創新人才支持計劃（“博新”計劃）。發表一作/通訊（含共同）高水平論文多篇，包括Nat Med, Cancer Cell, Nat Commu, Sci Adv, Ann Oncol, BMC Med等；其中1篇論文入選ESI TOP 1%高被引論文。

原文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00266-6

通訊員/文朝陽 陳鋆 鄭敏珊

責任編輯/劉秀