開啟合成生物學理性設計之門

灣區時訊 近日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員劉陳立與中國科學院院士、中國科學院分子植物科學卓越創新中心趙國屏在《自然綜述：生物工程》（Nature Reviews Bioengineering）上發表評述文章，提出了開拓“定量合成生物學”這一新范式，將解決合成生物學“理性設計”的瓶頸問題。

該文章通過總結三種合成生物學的設計范式，強調建立可定量預測生物系統的數理或AI模型，以推動合成生物學從“反復試錯”邁向精準預測，提高生物系統理性設計能力，加速生物制造與生物經濟發展。

“反復試錯”的舊范式亟待新突破

合成生物學正成為推動下一代生物制造和生物經濟發展的強大引擎。二十多年來，隨著DNA合成、基因編輯等技術的不斷革新，人們對于合成生物系統的構建能力迅速提升，但設計能力仍然十分有限。

由于生物系統的復雜性，即使科學家們已經了解各個生物元件的功能，但將其組合在一起所產生的生物系統，卻不一定會表現出預期的功能。

據了解，目前大部分合成生物系統的構建主要依靠人工反復試錯，這種方法速度慢、效率低，極大地限制了合成生物學的發展。因此，合成生物學目前面臨的最大挑戰之一，就是如何提高理性設計的能力。

要理性設計具備特定功能的合成系統，關鍵在于深刻理解生物系統功能產生的原理，而這正是當前合成生物學研究極少觸及的深層次問題。為此，文章作者呼吁，合成生物學必須向新的高度上升，開啟理性設計的新篇章。

“定量+合成”，解決“理性設計”難題

作者提出，所謂理性設計，就是基于“預測”的設計。當把生物分子、基因、線路組合為合成生物系統時，如果能對其行為進行精確預測，就能預知如何構建系統以獲得預期的功能，從而避免反復試錯。對此，作者總結出定量合成生物學三種理性設計的范式：

一是基于原理的設計。將生物系統抽象為數理模型，揭示生命功能產生的原理，然后根據原理設計合成生物系統。對于較為簡單的生物功能，科學家們已經建立了成熟的理論模型，因此合成生物學早期的很多經典工作便是采用這一范式。

二是“自下而上”的設計。對于更復雜的生命功能，往往難以建立理論模型。很多研究采用了“自下而上”的方式，通過“碰運氣”的方式，嘗試將元件用不同方式組裝，以期獲得生物學功能。在過去的合成生物學研究中，一旦得到有趣或者有用的功能，研究就算成功了。然而，進入定量合成生物學范式，研究才剛剛開始，當得到了具有特定功能的系統，研究者就能利用它來理解背后的原理，從而用來指導設計新的系統。

三是人工智能輔助的設計。人工智能算法不需要理解生物系統內部的工作原理，而是基于大數據，尋找元件與功能之間的隱藏規律，從而預測應該如何設計元件以產生特定功能。這一范式依賴于海量的高質量、標準化數據，因此，未來的合成生物學迫切需要自動化、高通量的設備平臺和標準化的實驗方法。

這三種設計范式都強調與定量分析方法的緊密結合，利用數理邏輯與定量關系對生物系統作出定量預測，為合成生物系統的理性設計提供依據。基于此，作者提出“定量合成生物學”作為合成生物學未來的發展方向。定量合成生物學吸納了定量生物學與系統生物學的思維與方法，通過建立可定量預測生物系統的數理或AI模型，能夠有效指導合成生物系統的設計與構建，從而解決“理性設計”這一合成生物學的瓶頸問題。

三種理性設計范式 研究團隊供圖

“定量”熱潮掀起 推動領域發展

當前，生物制造正成為全球新一輪科技革命和產業變革的戰略制高點之一，而合成生物學的發展為生物制造提供了最底層的技術支撐。《“十四五”生物經濟發展規劃》中，明確將生物制造作為生物經濟戰略性新興產業發展方向。預計到2035年，合成生物學賦能應用將占全球制造業產出的1/3以上，價值近30萬億美元。盡管我國合成生物產業起步相對較晚，但發展速度驚人，相關合成生物學市場估值已超百億。

“合成生物學產業雖然展現出巨大發展潛力，吸引了資本的關注，但整體發展還處在一個早期階段。提升理性設計能力是當務之急，也是國際共識。”論文第一作者、深圳先進院羅楠副研究員表示。

2017年，深圳先進院設立了定量合成生物學研究中心，在國際上首次提出定量合成生物學這一交叉學科概念，該中心于2020年獲批中國科學院定量工程生物學創新交叉團隊和重點實驗室。2021年，我國召開定量合成生物學香山科學會議。2023年6月，深圳先進院獲批建設定量合成生物學重點實驗室（中國科學院）。在這個過程中，定量合成生物學這一新方向已逐步獲得國際同行的認可和關注。ACS Synthetic Biology、Quantitative Biology、《科學通報》《合成生物學》等國內外學術期刊相繼出版“定量合成生物學”專輯；在2024年最新召開的合成生物學國際會議——合成、工程、進化和設計（SEED）會議上，特別設立了“建模和定量合成生物學”專題研討會；美國杜克大學和意大利TIGEM研究所等國際科研機構也開始布局“定量合成生物學”方向。

此次評述文章的發表表明，由我國科學家提出的“定量合成生物學”學科方向已經逐漸成為國際共識，展現出了蓬勃的生命力與廣闊的發展前景。

劉陳立表示，發展定量合成生物學，將推動合成生物學從定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和系統化的變革，從而使合成生物學不再僅僅作為一門工程技術性的學科，而是成為推動基礎生物科學的重要力量。

該研究中，劉陳立研究員和趙國屏院士為共同通訊作者，深圳先進院劉陳立課題組副研究員羅楠為論文第一作者。深圳先進院為該研究的第一單位。

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文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s44222-024-00224-y

通訊員/林一程

責任編輯/劉秀