灣區時訊（編輯/劉秀 通訊員/文朝陽 陳鋆 趙現廷 ）6月18日，中山大學腫瘤防治中心曾木圣、鐘茜教授團隊在國際頂級期刊《自然》（Nature）發表了關于EB病毒（EBV）感染機制研究的突破性研究成果。在前期建立的EBV高效感染模型基礎上，該研究首次發現R9AP分子是EBV感染B淋巴細胞和上皮細胞的通用型關鍵受體，顛覆了B淋巴細胞和上皮細胞分別采用完全不同受體感染EBV的傳統認知，為深刻理解EBV感染機制和新型EBV高效疫苗靶標確認提供科學依據。
EBV是一種γ-皰疹病毒，與多種疾病相關，包括傳染性單核細胞增多癥、多發性硬化癥、慢性活動性EBV感染、自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡）以及多種腫瘤（如鼻咽癌、EBV相關性胃癌、NK/T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴細胞和上皮細胞。雖然科學家早就發現了EBV感染B細胞的關鍵受體CD21（CR2）和HLA-Ⅱ，但EBV如何感染上皮細胞一直是個謎團。曾木圣教授團隊此前通過首創的EBV體外高效上皮細胞感染模型，已陸續發現多個EBV感染上皮細胞的關鍵受體（如介導黏附的NMHC-IIA、介導內化的NRP1及觸發膜融合的EphA2）。傳統觀點認為EBV利用截然不同的受體感染這兩類細胞。然而，gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主細胞所必需的，且針對gH/gL的中和抗體能同時阻斷EBV感染B細胞和上皮細胞，這提示可能存在一種通用型關鍵受體，但長期以來未被發現。
研究機制示意圖
曾木圣教授團隊利用早期建立的EBV高效感染鼻咽上皮細胞模型進行篩選，發現敲低R9AP顯著降低感染效率。進一步在多種上皮細胞和B淋巴細胞系中驗證，發現R9AP基因沉默/敲除、R9AP衍生肽或抗R9AP單抗均能顯著抑制EBV感染，而過表達R9AP則促進感染。這證明R9AP在EBV進入兩類主要宿主細胞過程中均起關鍵作用。解決了EBV領域長期存在的關鍵科學難題——“是否存在通用受體介導其感染主要宿主細胞”，徹底顛覆了“EBV感染B細胞與上皮細胞受體截然不同”的傳統認知。
研究結果表明，R9AP不僅存在于視網膜感光細胞（既往認知），也表達于外周血/扁桃體B細胞、多種上皮細胞及EBV相關腫瘤細胞中。既往認為R9AP的N端1-210氨基酸（1-210aa）僅定位于胞內，本研究通過預測及實驗證實，其N端亦可定位于細胞膜外，直接與EBV接觸介導感染，首次揭示了R9AP在細胞膜的雙向定位能力，拓展了對其生物學作用的理解。
通過免疫共沉淀及融合等實驗明確了R9AP與gH/gL復合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，為后續開發靶向該通路的高效、廣譜抗EBV藥物和疫苗提供了直接的分子靶標和堅實的病毒學基礎。研究還闡明了R9AP在兩類細胞中分別與已知的關鍵受體（B細胞中的HLA-Ⅱ和上皮細胞中的EphA2）協作，觸發相似的病毒膜融合過程，從而彌合了兩種細胞受體譜系的差異，揭示了高度統一的EBV感染核心機制，為理解這一核心過程提供了統一的理論框架。
中山大學腫瘤防治中心曾木圣教授、鐘茜教授為本文的共同通訊作者。李燕副主任醫師、張華副教授、孫聰博士及董曉東博士為本文的共同第一作者。研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點項目等基金支持。
研究者簡介：
最后通訊作者：曾木圣
中山大學腫瘤防治中心副主任、副院長,“國際EB病毒及相關疾病研究協會”主席、中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會主委、廣東省腫瘤免疫與疫苗工程技術研究中心主任及2024 Gordon Research Conference鼻咽癌國際會議主席。入選國家高層次人才、“南粵百杰”和第九屆國家衛生健康突出貢獻中青年專家等。獲國家杰出青年科學基金、國家重點研發計劃2項及多項國自然重點項目。長期專注于EB病毒致癌機制與靶向干預研究，首次發現EB病毒感染上皮細胞受體，闡明EB病毒感染和致癌機制，建立EB病毒創新疫苗體系，研發出多個候選疫苗成果并簽署轉化協議，發現并鑒定上皮-免疫雙特征腫瘤細胞新亞型。以通訊或共同通訊作者在Nature, Nat Microbiol(x2), Cell Host & Microbe, Cell Res, Cancer Cell, Lancet DH, PNAS，J Clin Invest等國際主流期刊發表論文60多篇。以第一完成人分別獲國家自然科學二等獎(2023)，高等學校科學研究優秀成果獎（2022）、廣東省自然科學獎(2018和2023)和中國抗癌協會科技獎一等獎。H指數73。
共同通訊作者：鐘茜
中山大學腫瘤防治中心教授，博士生導師，現任中國研究型醫院學會病毒腫瘤學專委會常委及青年委員會副主委。作為科研基金負責人分別承擔了慢病2030項目課題、科技部“863青年科學家”項目，多項國自然項目等，研究成果分別發表于Nature, Cell Host & Microbe, Cell res, Lancet Dig. Health, STTT, Nat Commun., Adv. Sci, Med., Cell Death Diff, Cell Rep Med, Genome Med., EBioMedicine, JITC, CCR, Cell Rep等雜志上。目前重點著眼于中國高發特色腫瘤如鼻咽癌，食管癌等，結合多組學鑒定與發現腫瘤標志物，研發新的檢測技術和探尋干預新策略。
評論 0