灣區時訊 近日，中國科學院南海海洋研究所劉永宏、周雪峰團隊和南方醫科大學唐斕團隊在海洋藥物靶向治療腎臟疾病研究中獲得重要進展，相關成果“A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization” 在線發表在中國科技期刊卓越行動計劃領軍期刊《藥學學報》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）（IF14.5）上，研究員周雪峰和南方醫科大學藥學院教授唐斕、教授涂盈鋒為本文共同通訊作者。

海洋蘊藏著豐富的生物資源，海洋生物活性物質不僅包含具有藥用潛力的天然產物，還包括廣泛用于輕工、食品和醫療等行業的生物功能材料。海洋多糖在藥物載體，特別是靶向藥物遞送中的優勢越來越明顯。

合作團隊多年來從海洋微生物中篩選發現了一系列具有腎癌腎病治療潛力的粉蝶霉素糖苷類新穎藥物先導化合物（J Org Chem 2019, 84, 12626；J Med Chem 2019, 62, 7058；J Med Chem 2021, 64, 9943），特別是粉蝶霉素糖苷S14在治療急性腎損傷中顯示了良好的開發前景（Theranostics 2022, 12, 7158）。然而，由于靶向氧化應激的機制尚不清晰，且由于生物利用度原因，藥物在腎臟分布不足，限制了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病的新藥研發。

團隊前期通過化學基因組學等手段，發現過氧化還原酶1（PRDX1）是調節受損腎臟氧化應激中的關鍵靶標。本研究進一步揭示了S14通過與PRDX1的Cys83結合增加過氧化物酶活性，并通過增加PRDX1核轉位激活Nrf2/HO-1/NQO1通路來抑制氧自由基產生，從而在急性腎損傷中發揮保護作用。

基于藥物先導物的藥代動力學和ADME/T成藥特性分析，設計一種靶向腎臟受損部位的藥物遞送系統是腎臟疾病精準治療的有效策略。本研究對海洋甲殼類動物來源的殼聚糖進行絲氨酸修飾和改造，構建了一種pH敏感的靶向腎臟損傷分子 (KIM-1)的自組裝結構的聚合物膠體，包裹具有疏水鏈的粉蝶霉素糖苷S14，“精準投遞”到腎臟受損部位，并在酸性的溶酶體環境中“定點釋放”。該系統通過延長S14的血漿半衰期、改善藥-時曲線、增加藥物腎臟分布，減緩經藥物代謝酶UGTs的生物轉化，顯著改善了S14的ADME和藥代動力學性質，優化了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病先導藥物的成藥性。

綜上，本研究利用修飾改造的海洋多糖大分子，構建海洋微生物來源藥物小分子的靶向遞送系統，闡明這個“高內涵”的海洋藥物靶向治療腎臟疾病的新機制并優化成藥性，從而為腎臟疾病治療提出新策略和特有的海洋智慧。

本研究依托中國科學院海洋生物資源與生態重點實驗室、廣東省海洋藥物重點實驗室、廣東省新藥篩選重點實驗室、國家藥監局藥物代謝研究與評價重點實驗室和廣東萊恩醫藥研究院有限公司等平臺，得到了廣東特支計劃 “海洋藥物研究開發創新團隊”、國家自然科學基金、廣東省重點研發計劃等項目資助。

相關論文信息：Ping Yu^†, Tanwei Gu^†, Yueyang Rao, Weimin Liang, Xi Zhang, Huanguo Jiang, Jindi Lu, Jianglian She, Jianmin Guo, Wei Yang, Yonghong Liu, Yingfeng Tu^*, Lan Tang^*, Xuefeng Zhou^*. A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization. 2024. doi:10.1016/j.apsb.2024.03.005.

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524000868

通訊員/謝文燕 王沐眾 徐曉璐

責任編輯/劉秀